505(b)(2)申报必看!5个成功案例解析读懂操作逻辑

发布时间:2020-01-11 21:09

  近年来,FDA505(b)(2)申报的受理数量已超过505(b)(1),愈加受到业界关注。如赛诺菲的短效胰岛素注射剂Admelog、礼来的长效甘精胰岛素注射剂Basaglar等,中国本土企业也开始尝试在美国申报,如力品药业的盐酸帕洛诺司琼口腔粘膜等。

  早在1984年,505(b)(2)因Hatch-Waxman修正案的通过正式纳入美国联邦食品、药品和化妆品法,旨在避免重复已经开展的相关研究,允许申报者使用参照药物的已有数据和文献申请批准新药,是介于505(b)(1)和505(j)之间并需要高度技巧和系列准备工作的申报路径(笔者称之为仿创药申报)。从申报的总体情况和趋势来看,505(b)(2)申报已上升为企业市场进入策略之一,故对其商业价值、操作思路和关键因素的研究也愈加具有现实必要性。

  当前,国际医药市场竞争已高度白热化,企业之间在空间上寸土必夺、时间上分秒必争的竞争态势凸显了505(B)(2)申报路径的独特优势——较低的风险、较少的成本和较长的市场独占期。

  1.较低的风险505(B)(2)可根据已批准参照药物的安全性和有效性提出新的申报,避免从头开发一个新药面临的高失败率。2.较少的成本505(B)(2)可参考已批准药物的数据、公开文献、FDA拥有的相关临床研究成果,并可通过桥接试验免除非临床或临床数据,且批准时间在2~5年间,审批延搁的情况较少,资金投入大概在300万~700万美元之间,成本可被有效控制。3.较长的市场独占期是505(B)(2)因需提供核心临床数据,故可视情申请3~5年的市场独占保护,孤儿药则可赢得7年独占期,排除了一定的竞争压力,有利于企业获取市场主导权。因此,无论是对于药企还是投资者而言,505(B)(2)综合性价比高,具有较高的商业价值。

  站在市场开发角度,505(B)(2)申报针对的参照产品群体主要为:品牌仿制药、孤儿药、前药、药械组合产品(如涂层和洗脱支架)、DESI类药物(Drug Efficacy Study Implementation,指1938-1962年进入美市场,仅依照安全性批准上市,但未进行有效性确认的药品,现尚有167个在售药品未进行有效性评价。DESI类药物中,有相当数量为皮科用药)。

  505(B)(2)申报的新药参照品牌药物的修饰版或升级版,绝非简单仿制,需具备以下特征:新的适应证、快速起效的新剂量、新剂型、新的释药途径、新的原料药、已上市药物的前药、新型成分组合等。例如将静脉或肌肉注射变为口服固体制剂、减少服用次数、将处方药转化为非处方药、原料药变更为外消旋、手性或更换新的盐型、使用不同的辅料或改变为缓控释等。

  以2015年美国Adapt药业成功申报的盐酸纳洛酮鼻喷雾剂为例,该产品用于治疗阿片过量服用引起的中毒,目标患者是服用者、紧急情况下首次接受该药和有服用阿片类药物史的患者,其参照的是之前已批准的注射剂型,并对比FDA之前关于注射剂型的有关数据,开展了桥接试验并在健康志愿者身上进行了生物利用度试验。该剂型相对老剂型而言易于服用,有效防止了针头感染且符合FDA鼓励申报的产品种类,申报后立即进入优先审评程序,4个月后获批,成为成功申报505(B)(2)的佳话。

  从根本上讲,“他山之石,可以攻玉”是505(b)(2)申报的关键内容——可以借用已批准上市药品和FDA拥有的数据和文献、无需重复开展临床试验证明新药的有效性。这些情况包括:将成人剂型改为儿童剂型时,该病种的病理生理学研究成果、药物代谢以及同类药物对比数据等足以推断对儿童有效;充分证据表明新的剂型和剂量与参照药物等效;依据速释剂型药代动力数据推演缓控释有效;如血压等指标无明显变化,可推断新的剂型、配方或剂量同样有效等。505(b)(2)一般无需开展Ⅱ、Ⅲ期临床试验,而只要通过的I期临床桥接试验以证明药物安全有效。即使有的情况下需要开展Ⅲ期临床试验,单个研究即可且无需很多受试者。

  例如,阿仑膦酸钠片是默克公司生产的、首个获得FDA 批准用于治疗妇女绝经后骨质疏松的药物,2005年4月,FDA在按照505(B)(2)审批新制剂阿仑膦酸钠加维生素D时,即要求针对添加维生素D做了单个药代动力临床研究。如原料中采用新的动物源性或植物有效成分,或者采取重组技术制备,也需要提供临床研究报告。

  对于要提供哪些非临床试验数据,美国FDA颁布了总体指南,如在改换剂型和给药途径的情况下需要提供,有些情况下则可从简或无需提供。同时,提供一定临床数据亦可以减少或用于替代非临床数据。就药用辅料而言,如使用新的辅料或使用不同于参照药物量级的同样辅料,一般需要提供非临床研究数据。如申报药物的辅料已被FDA非活性成分数据库收录、与药物接触路径没有改变且使用量不超过该数据库规定的最大量级,则无需提供非临床研究数据。

  首先,申请者要确定申报的化合物以及拟针对参照产品开发的新功能或新领域,并对新申报产品的商业前景进行论证,包括市场需求、相似产品竞争态势、对投资人的价值、利润预期以及进入医保的策略等。待产品确定之后,即进入申报程序。接下来的关键一步是与FDA召开Pre-IND会议,征求FDA对相关研究、CMC 和临床试验计划等的意见,以尽可能地减少不必要的重复性研究,获得FDA对整个开发方案的认可和支持。在与FDA沟通交流的基础上,申请者需明确必须开展的研究内容、类型和数量,如桥接试验。

  然后是设计CMC工作流程和方案,准备好临床和非临床试验材料证明生物等效并开展稳定性试验等。在具体申报过程中,由于505(B)(2)在很大程度上可借鉴他方数据和文献,如要求进行临床试验,也可在递交非临床数据时同步开展,尽可能地缩短开发进程。

  需要指出的是,鉴于505(B)(2)申报的技巧性,有关具体申报产品的讨论需要以大量的案例分析为基础,充分结合申报产品的特点设计申报路径和工作方案,并做好上市后的学术推广和营销准备。

  从实际操作的角度来看,由于多数申报产品是对已批准上市药品进行不同程度的改变(如新的剂型、给药途径和辅料等),故505(b)(2)申报成功的核心在于确定需开展哪些研究以支持该申报路径(包括参照药物的选定、桥接试验、临床前和临床试验、药物之间作用等)。

  据悉,在2012-2016年间,FDA共批准了226个505(b)(2),其中新配方或更换生产企业的申报占43.3%,数量最多,新剂型的占28.6%,新组合的占12.9%,而新分子实体和使用新原料的分别仅占2.2%和1.3%,主要是因为此类别通常作为505(b)(1)申报。

  由于505(b)(2)申报的技巧和难度相对较大,往往因准备不足而难以通过或被划定为505(j),故特别整理了几个成功案例,供业界参考与讨论。

  2015年,FDA批准Allergan的Avycaz上市,用于治疗成人复杂性腹腔内感染(联合甲硝唑)、复杂性尿路感染如肾盂肾炎和革兰氏阴性菌感染。

  Avycaz是头孢他啶和新型β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦(avibactam)的复方制剂。阿维巴坦是新分子实体,针对丝氨酸为活性位点的β-内酰胺酶,而头孢他啶则是第三代头孢。FDA同意可用头孢他啶之前的安全性和有效性数据申报,并要求递交非临床、I期和Ⅱ期临床数据。因阿维巴坦难以开展单方研究,故主要是提供受试者服用复方后的安全数据,并进行了体外和动物模型研究来确定添加阿维巴坦后,头孢他啶对非敏感细菌的活性得到了恢复。

  由于该产品符合美国GAIN(Generating Antibiotic Incentives Now)计划要求,属治疗威胁生命和严重细菌感染的新型抗菌药物,因而得以进入加快审评程序,并获得了除现有市场独占期以外的又一个5年数据保护。Avycaz也成为GAIN计划下批准的第5个抗菌药物。

  2016年,FDA批准加拿大Aralez Pharmaceuticals 的Yosprala上市。Yosprala为阿司匹林和奥美拉唑缓释片,适应证是预防缺血性卒中和胃溃疡,针对的是服用阿司匹林的心脑血管疾病患者。由于心梗患者在初次发作后的六年内有二次发作的风险,故每天坚持服用抗血小板聚集的阿司匹林至关重要,但会引起胃溃疡和消化道出血,导致被迫停药。Yosprala每天服用1次,是老药和非处方药的处方型固定剂量复方,在满足治疗要求的同时确保了用药安全。其剂量为速效释放的40mg奥美拉唑和延迟释放的81mg或325mg肠溶包衣阿司匹林。速效释放奥美拉唑将胃部pH值提升至5.5以上之后,便可有效减少阿司匹林造成的胃溃疡和出血风险。

  由于上述两种成分的已有数据和文献十分充分,FDA主要据此予以批准,同时要求开展批复前和上市后的安全性研究,但这并不影响其作为成功案例而被讨论。

  2010年,FDA批准Zuplenz上市,用于放化疗引起的呕吐和恶心。该药是昂丹司琼的舌溶膜剂,是一种可靠且使用方便的新剂型,采用MonoSol Rx公司的药物薄膜专利技术,适合吞咽不便的患者,不用喝水即可在口中溶解,有4mg及8mg两种剂量。昂丹司琼最早由GSK在上世纪80年代开发,是强效的、高选择性5-HT3受体拮抗剂,1992年美国FDA批准口服制剂上市,后又批准了口腔崩解片。

  2008年,Par制药的分公司Strativa与Monosol Rx就舌溶膜剂专利授权达成协议,Monosol Rx负责生产。FDA在审批该产品时,依据的是昂丹司琼口腔崩解片的生物等效数据。Zuplenz的专利是2029年到期,其被批准后,先后至少有四家公司获得销售权,包括Strativa、Vestiq、 Galena等。Midatech Pharma在2015年以2975万美元的价格拿到特许经营权。

  由于面临昂丹司琼口腔崩解片的竞争,该产品的销售在一定程度上受到了影响,尚未取得预期效果,后期市场表现需再观察。

  2015年,FDA批准Aristada上市,用于治疗精神分裂症。其成分为月桂酰阿立哌唑,是大冢制药明星产品Abilify即阿立哌唑的前药。美国Alkermes Inc.将其开发为长效注射剂,分为1月1次、6周1次和2月1次不同剂量,成为该产品的一大亮点。FDA在审评时参考的是Abilify日服的固体口服片剂和每天注射的针剂数据。

  Alkermes Inc.利用前药做文章,使大冢制药措手不及,后悔没有对前药进行保护。尽管后者试图阻止FDA批准Aristada和力求将其拖延到2017年12月市场独占期结束之后,但均未达到目的。另一方面,由于大冢早在上世纪80年代末期就申请了阿立哌唑化合物专利,开发出多个剂型,甚至是药片里含有芯片可跟踪体内动态的数字药片,故销售还没有因为Aristada的上市而受到太大影响。

  2005年,FDA批准Synera上市,用于浅表静脉通路的镇痛、浅表皮肤切除术、电流干燥手术、皮肤刮除活检的麻醉等。Synera为美国ZARS公司开发的加热局部贴片,其成分为利多卡因和地卡因,二者的剂量均为70mg,其中利多卡因是早已批准的局麻老药。而地卡因是之前FDA未正式批准的外用局部麻醉剂,是酰胺和酯局部麻醉剂的组合,适用于完整皮肤。FDA在审评时依据的是已公开文献、临床安全和有效性研究,并要求提供药物代谢和药物动力数据。

  为老药设计新的给药途径以赋予其新的使用特点,是差别化竞争的策略之一,并可广泛借助已公开文献,节约了资源和成本,提高了申报效率,同时易被市场接受。

  505(b)(2)申报作为在美新药报批的路径之一,对于正处在国际化进程从量变到质变的中国企业来讲,具有现实和长远意义,是有效结合自身产品优势打造国际品牌的重要手段。

  由于此类申报操作灵活性强,可利用的空间较大,也极富挑战性,是对核心竞争力的真正考验。希望有更多的企业在夯实内功的前提下,加快高端学习,熟悉规则,掌握技巧,积累经验,不断胜出。